Agonista de receptor: qué es, dual y triple

Qué es un agonista de receptor

Un receptor es una proteína, casi siempre de la membrana de la célula, que reconoce una molécula concreta y transmite su señal al interior. El agonista se une y lo activa; el antagonista se une y lo bloquea sin activarlo. Entre los agonistas se distingue el total, que produce la respuesta máxima, del parcial, que produce una menor aun con todos los receptores ocupados.

Dos magnitudes describen a un agonista: la afinidad, cuánto se une, y la potencia, qué concentración basta para la mitad de su efecto máximo (la CE₅₀). Por ejemplo, ipamorelin liberó hormona de crecimiento de células hipofisarias de rata con una CE₅₀ de 1,3 nmol/L, frente a 2,2 nmol/L de GHRP-6. ¹

Receptores acoplados a proteína G (GPCR)

Los receptores de las familias GLP-1, GHRH y grelina, melanocortina y kisspeptina son receptores acoplados a proteína G, o GPCR: proteínas de siete segmentos que atraviesan la membrana. Cuando el agonista se une por fuera, el receptor cambia de forma y activa del lado interno una proteína G, que produce un segundo mensajero como el AMPc; también puede reclutar β-arrestina, otra vía de señalización. Son de este tipo los receptores de GLP-1, GIP, glucagón, GHRH y grelina.

Una misma molécula puede favorecer una vía sobre otra, lo que se llama sesgo de señalización. Tirzepatida actúa más sobre el receptor de GIP que sobre el de GLP-1 y, en el de GLP-1, favorece la señal por AMPc sobre el reclutamiento de β-arrestina, lo que se asocia con más secreción de insulina en islotes aislados. ² Dos agonistas del mismo receptor pueden, así, no comportarse igual.

Agonista dual y agonista triple

Una molécula puede ser agonista de más de un receptor. La semaglutida activa uno, el de GLP-1. Tirzepatida activa dos, los de GIP y de GLP-1, y se describió como un péptido modificado con un ácido graso con actividad agonista dual. ³ Retatrutida activa tres, los de GIP, GLP-1 y glucagón. ⁴

La idea del coagonista unimolecular, un péptido que activa dos receptores de incretinas a la vez, se publicó en 2013, con una eficacia antihiperglucemiante e insulinotrópica superior a la de los agonistas selectivos de GLP-1 en roedores, monos y personas. ⁵ La comparación de las dos del catálogo está en retatrutide y tirzepatida.

Agonistas que imitan a una hormona

Un agonista se describe a veces como mimético de la hormona que imita. Ipamorelin se clasifica como mimético de la grelina, porque actúa por el receptor de grelina. ⁶ Tesamorelin y CJC-1295 sin DAC, el de la mezcla CJC-1295 + ipamorelin, son análogos de la GHRH, y activan su receptor.

Preguntas frecuentes

Referencias científicas

1. Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-61. PubMed 9849822DOI
2. Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020;5(17). PubMed 32730231DOI
3. Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018;18:3-14. PubMed 30473097DOI
4. Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022;34(9):1234-1247.e9. PubMed 35985340DOI
5. Finan B, Ma T, Ottaway N, et al. Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans. Sci Transl Med. 2013;5(209):209ra151. PubMed 24174327DOI
6. Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the Ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527-34. PubMed 25331030DOI

Péptidos del catálogo relacionados

• RetatrutideAgonista triple de los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón, con ensayos de fase 3 publicados. $1,400 MXN10 mg
• TirzepatidaAgonista dual de GIP y GLP-1, principio activo de medicamentos con registro, con ensayos de fase 3 en obesidad y diabetes tipo 2. $1,250 MXN20 mg
• IpamorelinPentapéptido que activa el receptor de grelina y libera hormona de crecimiento sin elevar ACTH ni cortisol en su estudio original. $1,200 MXN10 mg
• TesamorelinAnálogo de GHRH de 44 residuos, principio activo también de un medicamento que la FDA aprobó en 2010. $2,000 MXN10 mg
• BremelanotidaAgonista de los receptores de melanocortina MC3R y MC4R, principio activo de un medicamento aprobado por la FDA para el deseo sexual hipoactivo. $900 MXN10 mg
• Melanotan 2Análogo cíclico de la α-MSH estudiado en la pigmentación de la piel y la erección, del que derivó bremelanotida. $850 MXN10 mg
• Melanotan 1Afamelanotida, análogo lineal de la α-MSH que activa MC1R y aumenta la pigmentación; principio activo de un medicamento para la protoporfiria eritropoyética. $770 MXN10 mg
• Kisspeptina-10Decapéptido final de la kisspeptina que activa GPR54 y, por la GnRH, eleva la LH; estudiado en la fisiología reproductiva humana. $1,000 MXN10 mg

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